仿制藥大洗牌
藍(lán)色小藥丸的價(jià)格依然堅(jiān)挺。
過(guò)去一年雖然是萬(wàn)艾可專(zhuān)利到期的第一年，但中國(guó)消費(fèi)者并沒(méi)有看到預(yù)期中的降價(jià)，100毫克一片裝，售價(jià)還是128元。治療男性性功能勃起障礙（ED）、俗稱(chēng)“偉哥”的萬(wàn)艾可，由美國(guó)輝瑞公司研發(fā)，在華專(zhuān)利于2014年7月1日到期。此前醫(yī)藥界普遍認(rèn)為，到期后它會(huì)降價(jià)，十余家中國(guó)藥企也向藥監(jiān)部門(mén)申請(qǐng)仿制萬(wàn)艾可。
仿制是制藥產(chǎn)業(yè)中被允許的普遍做法。獲得專(zhuān)利的藥品被稱(chēng)為“原研藥”，當(dāng)專(zhuān)利到期后，其他藥企可使用藥物的化學(xué)合成物專(zhuān)利，自行開(kāi)發(fā)配方工藝并合法生產(chǎn)仿制藥。
醫(yī)學(xué)界的共識(shí)是，仿制藥在劑型、規(guī)格、給藥途徑、質(zhì)量以及藥效和適應(yīng)癥方面，都應(yīng)與原研藥等同。
在歐美市場(chǎng)，對(duì)于超過(guò)專(zhuān)利期的藥品，迫于仿制藥競(jìng)爭(zhēng)壓力，藥廠多會(huì)主動(dòng)降價(jià)，否則銷(xiāo)量可能大幅下跌。萬(wàn)艾可在其他國(guó)家專(zhuān)利到期后，不乏降價(jià)先例。在泰國(guó)，萬(wàn)艾可降價(jià)約30％；澳大利亞每粒萬(wàn)艾可售價(jià)不到20元人民幣。
然而，艾美仕市場(chǎng)研究公司數(shù)據(jù)顯示：2014年，萬(wàn)艾可在中國(guó)市場(chǎng)的銷(xiāo)量不降反增，增幅達(dá)47％。數(shù)據(jù)顯示，許多國(guó)外藥品專(zhuān)利失效后，在中國(guó)市場(chǎng)仍維持原價(jià)，銷(xiāo)量也未受影響。
中國(guó)的化學(xué)藥品市場(chǎng)多以仿制藥為主，國(guó)內(nèi)醫(yī)藥市場(chǎng)八成以上為仿制藥。目前原料藥和制劑生產(chǎn)企業(yè)約4800家，這些制藥企業(yè)擁有化藥品種批準(zhǔn)文號(hào)10.5萬(wàn)個(gè)，絕大部分為仿制藥，仿制藥市場(chǎng)規(guī)模約為5000億元。
仿制藥本以低價(jià)戰(zhàn)略本可能在市場(chǎng)上大有斬獲，卻屢屢敗于專(zhuān)利到期后的原研藥，原因何在？
藥效差距的秘密
在北京以打工為生的孫合林，近幾日藥箱告急。
67歲的孫合林一個(gè)月前從老家山東到北京做木匠活，隨身除了糊口的工具，還帶著救急的降血糖藥鹽酸二甲雙胍腸溶片。半年前他在家鄉(xiāng)體檢時(shí)查出2型糖尿病。
藥品是在一家縣級(jí)人民醫(yī)院開(kāi)的。眼看藥不夠吃，孫合林在斷藥前一周拿著以前的藥盒到藥店買(mǎi)藥。新藥到手后，服用后孫卻隱約覺(jué)得不對(duì)勁，血糖不降反升，心跳過(guò)快、呼吸不暢，高血糖的癥狀似乎重襲。
孫合林懷疑買(mǎi)到假藥，于是到附近的社區(qū)醫(yī)院咨詢(xún)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)藥品名字相同，但來(lái)自不同的生產(chǎn)廠家——同樣是“鹽酸二甲雙胍腸溶片”，一個(gè)是河北一家藥廠生產(chǎn)，另一個(gè)來(lái)自貴州一家藥廠。
國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（下稱(chēng)食藥監(jiān)總局）官方網(wǎng)站顯示，這兩種藥都是真藥，擁有相同的產(chǎn)品名稱(chēng)，只是生產(chǎn)廠家與商品名稱(chēng)不同。孫合林不明白，“一樣的名字一樣的藥，為什么效果不一樣？”
同大部分患者一樣，孫合林不了解中國(guó)制藥界存在的一種公開(kāi)的秘密：幾十家甚至上百家藥廠仿制、生產(chǎn)同一種藥，藥效卻參差不齊。中國(guó)食品藥品檢定研究院（下稱(chēng)中檢院）國(guó)際合作高級(jí)顧問(wèn)金少鴻介紹，在治療的關(guān)鍵時(shí)刻，不少醫(yī)生傾向使用原研藥，因?yàn)閲?guó)產(chǎn)仿制藥的質(zhì)量與原研藥存在差異。
制藥業(yè)內(nèi)人士估計(jì)，70％以上的國(guó)產(chǎn)仿制藥藥效與原研藥存在差距。食藥監(jiān)總局藥品認(rèn)證管理中心處長(zhǎng)李正奇撰文稱(chēng)，國(guó)產(chǎn)仿制藥總體質(zhì)量比原研藥相差遠(yuǎn)，有的甚至是安全的無(wú)效藥。
雖認(rèn)為不能將所有仿制藥藥企一棍子打死，但齊魯制藥集團(tuán)藥物研究院院長(zhǎng)張明會(huì)、綠葉制藥集團(tuán)法規(guī)與注冊(cè)部總監(jiān)由春娜在接受記者采訪時(shí)也分別承認(rèn)，國(guó)內(nèi)部分仿制藥存在研究不透徹、質(zhì)量控制不嚴(yán)格以致藥效不足的情況。
仿制藥與原研藥的有效化學(xué)成分應(yīng)該是一樣的。原研藥專(zhuān)利到期后，有效成分的分子結(jié)構(gòu)、劑量和理化特性都會(huì)公開(kāi)。比如，“偉哥”的有效成分細(xì)節(jié)甚至在百度百科都能查到。
但是，使這些有效成分能成功地按時(shí)在人體內(nèi)釋放，才是藥品發(fā)揮藥效的關(guān)鍵。一粒藥，在經(jīng)過(guò)患者的消化系統(tǒng)時(shí)，需在適當(dāng)時(shí)間崩解、溶化，釋放出有效成分，被胃腸道吸收。
這個(gè)過(guò)程很有講究：如果過(guò)速，可能導(dǎo)致有效成分吸收太快，血清濃度峰值過(guò)高，帶來(lái)副作用，且藥效不夠持久；如果欠速，有效成分就可能來(lái)不及完全溶出就被排出，藥效則發(fā)揮不出。
這個(gè)過(guò)程就要依靠藥品使用的輔料與制作工藝，這是藥企研發(fā)極為核心的資產(chǎn)。
以德國(guó)拜耳公司生產(chǎn)的阿司匹林腸溶片為例，拜耳擁有獨(dú)到的制劑技術(shù)，它可以使藥品在專(zhuān)利過(guò)期后依然規(guī)避挑戰(zhàn)，因?yàn)閲?guó)內(nèi)仿制藥無(wú)法在工藝上實(shí)現(xiàn)使藥品只在腸道溶解。
“原研藥廠商，一般擁有多個(gè)工藝配方的專(zhuān)利?！敝袊?guó)醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)孫新生對(duì)記者介紹，新藥的專(zhuān)利期限是20年，而藥企在化合物、原料藥專(zhuān)利到期后，還擁有數(shù)年后才會(huì)到期的工藝配方專(zhuān)利，此舉可使專(zhuān)利藥的利用期限相應(yīng)延長(zhǎng)。
另外，藥品的輔料更扮演著關(guān)鍵性角色。輔料，大部分是高分子材料，有一定分子量分布，而非單一成分，這意味著很難使用簡(jiǎn)單的含量指標(biāo)檢測(cè)它。因此，同一名稱(chēng)輔料，如果由不同企業(yè)生產(chǎn)，產(chǎn)品差別可能很大。有一些輔料品種，如出現(xiàn)一種或幾種特定雜質(zhì)，其在使用環(huán)境下就會(huì)產(chǎn)生不確定的藥理作用，從而帶來(lái)安全隱患。
美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）規(guī)定，仿制藥審批時(shí)，也需申報(bào)藥品所使用的輔料，及輔料生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)規(guī)范證書(shū)（GMP）和檢驗(yàn)報(bào)告（COA），提供分析數(shù)據(jù)。
但中國(guó)對(duì)輔料的監(jiān)管尚不嚴(yán)格。2006年出臺(tái)的《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中，沒(méi)有實(shí)行強(qiáng)制認(rèn)證。
一位浙江藥企研發(fā)主管告訴記者，有的藥企為節(jié)省成本，在藥品審批環(huán)節(jié)，向監(jiān)管部門(mén)申報(bào)質(zhì)量較高的輔料廠商，進(jìn)入生產(chǎn)環(huán)節(jié)時(shí)，就更換為廉價(jià)、質(zhì)量次等的廠商。而在藥品制成甚至上市前后，通常不會(huì)被要求再次檢驗(yàn)。
中國(guó)是原料藥的生產(chǎn)與出口大國(guó)，但是輔料的研發(fā)嚴(yán)重不足，新型藥用輔料幾乎全部依賴(lài)進(jìn)口。
張明會(huì)告訴記者，國(guó)內(nèi)不少仿制藥藥企使用與原研藥不同的輔料進(jìn)行生產(chǎn)，這是導(dǎo)致仿制藥與原研藥藥效差異的原因之一。
2014年9月轟動(dòng)一時(shí)的“毒膠囊”事件就事發(fā)于輔料。案中，浙江一家藥用輔料企業(yè)用工業(yè)明膠生產(chǎn)藥用膠囊，進(jìn)入制藥企業(yè)，導(dǎo)致9000萬(wàn)粒鉻超標(biāo)毒膠囊流入市場(chǎng)。
“毒膠囊”事件是輔料管控不嚴(yán)的極端事件。絕大多數(shù)由于工藝和輔料導(dǎo)致藥效不足的仿制藥，在生產(chǎn)與流通環(huán)節(jié)是低效藥或者無(wú)效藥。雖然這種藥不致產(chǎn)生危害，但藥效不夠，既耽誤治療時(shí)機(jī)，也有可能延長(zhǎng)患者的痛苦、病程。
比如，精神障礙疾病患者需要定期服用氯氮平，以使病情穩(wěn)定在可控范圍內(nèi)，配合其他治療方法實(shí)行診治。氯氮平本身具有副作用，患者服用后會(huì)出現(xiàn)白血球降低的癥狀。一位制藥業(yè)資深人士向記者透露，他們?cè)谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)，服用國(guó)產(chǎn)氯氮平的患者中，很少出現(xiàn)白血球減少的情況，這說(shuō)明該藥的藥效是不足的。精神障礙疾病患者如果不能得到有效藥物的幫助，有些人會(huì)產(chǎn)生暴力攻擊傾向，甚至有自殺行為。
綠葉制藥集團(tuán)法規(guī)與注冊(cè)部總監(jiān)由春娜告訴記者，對(duì)于治療時(shí)間窗口寬的藥品，如果藥品本身藥效不足，患者只要多服用一些就可以，對(duì)病情本身不會(huì)有多大影響，但針對(duì)一些特殊的病情，藥效直接關(guān)系到病情的控制。
審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)的欠賬
仿制藥中不少藥效不佳這一事實(shí)，已被監(jiān)管部門(mén)、相關(guān)行業(yè)協(xié)會(huì)和多數(shù)制藥企業(yè)承認(rèn)。作為控制藥品上市的門(mén)檻，藥品的審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)過(guò)低，當(dāng)負(fù)首要責(zé)任。
2000年以前，國(guó)內(nèi)藥界首要解決的問(wèn)題是藥品緊缺性，仿制藥審批權(quán)掌握在各省衛(wèi)生部門(mén)手中，此一“草莽時(shí)期”，仿制藥獲批相對(duì)容易。
涉及仿制藥安全和有效性的審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)過(guò)低，導(dǎo)致大批本來(lái)不具備生產(chǎn)仿制藥能力和資質(zhì)的企業(yè)也輕易拿到藥品批號(hào)。在藥品審批最瘋狂的2005年，超過(guò)10000種藥品通過(guò)審批上市，2006年達(dá)到頂峰。而這一時(shí)期的藥品仍然是目前中國(guó)藥品市場(chǎng)的主力。
北京一家藥企研發(fā)負(fù)責(zé)人披露，他在2001年攻讀博士學(xué)位期間，曾與兩名合作者一夜之間通過(guò)文獻(xiàn)拼湊，完成一種仿制藥“研發(fā)”，后來(lái)將該藥賣(mài)給一家藥企并通過(guò)審批，至今還在生產(chǎn)、流通。
2007年《藥品注冊(cè)管理辦法》修訂，在一定程度上規(guī)范了仿制藥的審批程序。不過(guò)，標(biāo)準(zhǔn)過(guò)低的問(wèn)題仍未徹底解決。比如，是否選擇原研藥作為仿制對(duì)象決定了仿制藥的藥效，可是該辦法允許在無(wú)法獲得原研藥時(shí)，可選用已上市的國(guó)產(chǎn)仿制藥作為參照物再仿制。
拿仿制藥作為仿制標(biāo)準(zhǔn)，很容易導(dǎo)致“越仿越不像”。孫新生稱(chēng)，藥品仿制本難以達(dá)到與原研藥100％一致，每一次仿制可能帶來(lái)20％的誤差累積，如果越仿越低，與原研藥藥效就相去越遠(yuǎn)。
《藥品注冊(cè)管理辦法》允許拿仿制藥做標(biāo)桿，一定程度上是出于無(wú)奈。早期，進(jìn)口藥品難以獲得，缺少獲得原研藥的合法途徑，情非得已之下，只好允許藥企以仿制藥作為仿制標(biāo)準(zhǔn)。
但這一漏洞被眾多藥企利用。食藥監(jiān)總局藥品審評(píng)中心特聘專(zhuān)家程魯榕透露，像卡維地洛片、馬來(lái)酸依那普利片等制劑，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)已有原研藥，一些申報(bào)機(jī)構(gòu)提交的試驗(yàn)卻并未選用。
FDA專(zhuān)門(mén)出版了一本“橙皮書(shū)”作為“金標(biāo)準(zhǔn)”，錄入所有專(zhuān)利到期的原研藥，規(guī)定仿制企業(yè)必須從中選擇仿制對(duì)象。中國(guó)還沒(méi)有類(lèi)似的“金標(biāo)準(zhǔn)”。
對(duì)于仿制藥藥效的判斷也出現(xiàn)歧路。
判斷仿制藥與原研藥藥效是否一致，中國(guó)監(jiān)管部門(mén)的主要依據(jù)是體外溶出曲線，如果仿制藥體外多條溶出曲線均與原研藥一致，則兩者生物利用度一致的概率達(dá)90％。
體外溶出曲線的試驗(yàn)方法是，在容器中模擬出人的腸胃環(huán)境，然后投入藥品，測(cè)量溶出曲線，這條標(biāo)準(zhǔn)可以使大量仿制藥現(xiàn)出原形。
據(jù)《中國(guó)醫(yī)藥報(bào)》報(bào)道，2008年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)按照當(dāng)時(shí)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，首檢仿制藥幾乎100％合格，然而沒(méi)有一個(gè)仿制藥品的體外溶出度曲線與被仿制藥品一致，且相當(dāng)一部分藥品溶出曲線與原研藥相差甚遠(yuǎn)。
孫合林的鹽酸二甲雙胍腸溶片，國(guó)內(nèi)多家藥廠生產(chǎn)，商品名稱(chēng)甚至都不一樣。溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院藥劑科主任藥師張秀華對(duì)市面上常見(jiàn)的鹽酸二甲雙胍進(jìn)行了對(duì)比研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，6個(gè)廠家生產(chǎn)的普通片和4個(gè)廠家生產(chǎn)的緩釋片含量均符合藥典規(guī)定，但溶出參數(shù)差異明顯。
嚴(yán)格的把關(guān)標(biāo)準(zhǔn)是將“生物等效性試驗(yàn)”作為必要指標(biāo)，即需比對(duì)仿制藥和原研藥在人體內(nèi)藥物有效成分總體吸收程度和血液中能達(dá)到的最高藥物濃度。這一實(shí)驗(yàn)被寫(xiě)入美國(guó)的“Hatch-Waxman”法案。
中國(guó)《仿制藥品審批辦法》也規(guī)定，申報(bào)藥企需在第三方臨床研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)。但這一事關(guān)仿制藥生死的試驗(yàn)，卻未被認(rèn)真執(zhí)行。
調(diào)查顯示，同一款仿制藥送到國(guó)內(nèi)不同實(shí)驗(yàn)室做生物等效性試驗(yàn)，參數(shù)可能會(huì)相差17倍，同一實(shí)驗(yàn)室之間的參數(shù)也可能相差3倍-4倍。
一位藥業(yè)資深人士分析，數(shù)量眾多的小藥企為了得到藥品批號(hào)，鋌而走險(xiǎn)，與第三方試驗(yàn)機(jī)構(gòu)勾兌，修改試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
一場(chǎng)生物等效性試驗(yàn)的費(fèi)用為30萬(wàn)元到60萬(wàn)元，對(duì)一些小醫(yī)院來(lái)說(shuō)，可能向藥廠妥協(xié)，在數(shù)據(jù)上做手腳，甚至連試驗(yàn)對(duì)象的人數(shù)都不足。
企業(yè)上報(bào)藥品審評(píng)部門(mén)的往往是好看的數(shù)據(jù)，因此，“生物等效性實(shí)驗(yàn)從沒(méi)聽(tīng)說(shuō)失敗的，公開(kāi)報(bào)道都是一次性成功”。上海市食品藥品檢驗(yàn)所副主任藥師謝沐風(fēng)告訴記者，由于在法規(guī)上信任第三方生物等效性試驗(yàn)結(jié)果，監(jiān)管部門(mén)一般也不會(huì)進(jìn)行復(fù)查審核。
如果上市與監(jiān)管的標(biāo)準(zhǔn)低，大部分企業(yè)自然會(huì)依照最低標(biāo)準(zhǔn)實(shí)行生產(chǎn)，能減的成本盡量砍掉。謝沐風(fēng)說(shuō)：“要求20分可以及格，企業(yè)一般認(rèn)為做到21分就可以了，做多了就覺(jué)得是浪費(fèi)?！?br />
藥企前路
對(duì)中國(guó)仿制藥藥企而言，決定其生存的因素很大程度并非是藥品藥效，而仰仗于與醫(yī)院的關(guān)系。不過(guò)，一旦藥效被提上監(jiān)管日程，也意味著淘汰低端仿制的生死關(guān)頭來(lái)臨。
事實(shí)上，對(duì)各國(guó)而言，仿制藥皆不可或缺。美國(guó)仿制藥協(xié)會(huì)（TheGenericPharmaceuticalAssociation）報(bào)告顯示，2013年仿制藥為美國(guó)健康系統(tǒng)節(jié)約高達(dá)2390億美元的經(jīng)費(fèi)，這一數(shù)據(jù)尚未將品牌藥品公司面臨仿制藥競(jìng)爭(zhēng)時(shí)打折等可能發(fā)生的費(fèi)用下降考慮在內(nèi)。
從公共政策角度看，仿制藥可以讓國(guó)人得到相對(duì)便宜的藥品，降低醫(yī)保支出。
不過(guò)，艾美仕市場(chǎng)研究公司特約評(píng)論員文章稱(chēng)，按照國(guó)際市場(chǎng)的經(jīng)驗(yàn)，仿制藥的價(jià)格再低，也會(huì)保持在原研藥價(jià)格30％左右。
遺憾的是，目前中國(guó)仿制藥的價(jià)格只有原研藥的10％。超低價(jià)格使企業(yè)不得不在質(zhì)量上妥協(xié)。
壓縮中國(guó)藥企利潤(rùn)的是手握用藥權(quán)的醫(yī)院。上述制藥業(yè)資深人士表示，在藥品的流通環(huán)節(jié)，醫(yī)院處于強(qiáng)勢(shì)地位，藥企根本沒(méi)有議價(jià)權(quán)，“中國(guó)藥企的平均利潤(rùn)連15％都沒(méi)有”。
研發(fā)一個(gè)仿制藥品種，花費(fèi)一般在50萬(wàn)－200萬(wàn)元，再加上生物等效的臨床試驗(yàn)投入約50萬(wàn)－100萬(wàn)元；除這些成本，出廠價(jià)中還要加上審評(píng)的公關(guān)費(fèi)用。
出廠價(jià)區(qū)區(qū)幾元，到患者手中或?yàn)閿?shù)十元的藥品，除17％稅費(fèi)，還包括配送公司6個(gè)－8個(gè)點(diǎn)的配送費(fèi)，代理商30個(gè)點(diǎn)的費(fèi)用，公關(guān)費(fèi)約20％的費(fèi)用，其主要用于打通醫(yī)院的關(guān)節(jié)。這樣藥企不在質(zhì)量上克扣很難獲得預(yù)期利潤(rùn)。
此外，一個(gè)藥品往往面臨幾十上百家仿制，這使國(guó)產(chǎn)仿制藥惡性?xún)r(jià)格戰(zhàn)頻起，也進(jìn)一步擠壓了利潤(rùn)空間。
2015年7月11日，食藥監(jiān)總局局長(zhǎng)畢井泉公開(kāi)表示，忽視質(zhì)量療效盲目追求低成本、低價(jià)格，只能誘導(dǎo)企業(yè)購(gòu)買(mǎi)最便宜的原輔料、按最低的標(biāo)準(zhǔn)投料生產(chǎn)藥品，其極有可能是安全無(wú)效的劣藥，甚至假藥。
價(jià)格戰(zhàn)也集中體現(xiàn)在仿制藥業(yè)的產(chǎn)業(yè)集中度低下。FDA針對(duì)美國(guó)在1999年—2004年中仿制藥的價(jià)格與生產(chǎn)廠家之間的數(shù)量關(guān)系做過(guò)統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示，當(dāng)仿制藥廠家只有兩家時(shí)，仿制藥價(jià)格為原研藥的52％；當(dāng)生產(chǎn)廠家數(shù)目增至10家時(shí)，其價(jià)格降至原研藥的26％；當(dāng)生產(chǎn)廠家數(shù)目接近20家時(shí)，仿制藥的價(jià)格僅為原研藥的6％。
為了扭轉(zhuǎn)諸多弊端，政府頻頻釋放將對(duì)優(yōu)質(zhì)仿制藥給予政策優(yōu)惠的信號(hào)。國(guó)務(wù)院在《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》中承諾，“通過(guò)質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的，允許其在說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽上予以標(biāo)注，并在臨床應(yīng)用、招標(biāo)采購(gòu)、醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)等方面給予支持?！?br />
按畢井泉的表述，未來(lái)對(duì)于與原研藥療效一致的藥品，食藥監(jiān)總局會(huì)允許企業(yè)在藥品外包裝上印出明顯標(biāo)識(shí)，以便醫(yī)生和患者識(shí)別選擇。
食藥監(jiān)總局副局長(zhǎng)吳湞認(rèn)為，質(zhì)量提升以后的產(chǎn)品，價(jià)格肯定會(huì)提高，按照高標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)，自然會(huì)抬高仿制藥成本，“低價(jià)格就沒(méi)有好藥”。
改革阻力重重
當(dāng)經(jīng)濟(jì)體量和民生需求發(fā)展到一定階段，變革必然產(chǎn)生。1962年美國(guó)國(guó)會(huì)通過(guò)藥品修正案，首次提出藥品不僅要“安全”，還必須“有效”。如今，中國(guó)正經(jīng)歷這一痛苦過(guò)程。
上世紀(jì)末，中國(guó)開(kāi)展對(duì)藥品研究、生產(chǎn)、流通等環(huán)節(jié)實(shí)行質(zhì)量管理規(guī)范的認(rèn)證制度，從藥品生產(chǎn)全過(guò)程加強(qiáng)藥品質(zhì)量安全控制。在那一輪整治中，藥品審批實(shí)現(xiàn)地標(biāo)升國(guó)標(biāo)，藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)現(xiàn)GMP認(rèn)證，藥企由原來(lái)的7000多家縮減到4000多家。這些措施使仿制藥的研制水平、質(zhì)量和安全性顯著提升。
安全性基本保障后，有效性開(kāi)始得到監(jiān)管部門(mén)與社會(huì)輿論的關(guān)注，這是近幾年的趨勢(shì)。
2006年，鐘南山院士在“兩會(huì)”期間向藥監(jiān)部門(mén)發(fā)難，質(zhì)問(wèn)為何一時(shí)間出現(xiàn)如此多藥號(hào)。此后，藥監(jiān)部門(mén)再度展開(kāi)對(duì)藥品行業(yè)的整頓，雖然淘汰了一些企業(yè)與藥品，但整頓仍局限于質(zhì)量控制。
自2007年以后，食藥監(jiān)總局收緊了仿制藥的審批標(biāo)準(zhǔn)，新增仿制藥的質(zhì)量得以提升，但數(shù)量龐大的歷史欠賬，仍將仿制藥的整體質(zhì)量拖累在較低水平。
從2009年開(kāi)始，國(guó)仿藥的藥效問(wèn)題逐漸成為關(guān)注焦點(diǎn)。由春娜分析，媒體報(bào)道借助個(gè)別案例，將部分藥品存在的問(wèn)題上升為對(duì)整個(gè)行業(yè)的拷問(wèn)，助推了監(jiān)管部門(mén)整治的決心。
為將藥效欠佳的仿制藥驅(qū)逐出市場(chǎng)，國(guó)務(wù)院在《國(guó)家藥品安全“十二五”規(guī)劃》中提出，對(duì)2007年前批準(zhǔn)的仿制藥，分期分批與被仿制藥進(jìn)行質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)，未通過(guò)評(píng)價(jià)的仿制藥將被注銷(xiāo)。食藥監(jiān)總局成立仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作辦公室（下稱(chēng)評(píng)價(jià)辦公室），負(fù)責(zé)具體實(shí)施上述規(guī)劃。
據(jù)了解，其工作流程自下而上進(jìn)行，先由評(píng)價(jià)辦公室確定評(píng)價(jià)方法、標(biāo)準(zhǔn)等，省級(jí)藥監(jiān)部門(mén)負(fù)責(zé)資料受理、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查和抽樣檢驗(yàn)，評(píng)價(jià)辦公室組織專(zhuān)家委員復(fù)查。
然而，部門(mén)間既得利益者的博弈，使實(shí)質(zhì)進(jìn)展緩慢。評(píng)價(jià)辦公室前期目標(biāo)是完成75個(gè)基藥品種，中檢院至2015年4月20日初步完成34個(gè)品種的方法研究，經(jīng)專(zhuān)家審核通過(guò)9個(gè)品種的評(píng)價(jià)方法，41個(gè)品種正處于方法研究階段。這些工作按計(jì)劃，本應(yīng)在2013年至2014年完成。
按“十二五”規(guī)劃，570種納入國(guó)家基本藥物目錄和臨床常用的化學(xué)藥在2015年前完成。570種常用藥品涉及2400家企業(yè)，3.3萬(wàn)個(gè)批號(hào)。
業(yè)界的共識(shí)是，2015年的目標(biāo)根本無(wú)法按時(shí)完成。
從技術(shù)上分析，仿制藥一致性評(píng)價(jià)不存在難題?！叭毡疽褜?shí)行18年，技術(shù)很成熟，問(wèn)題在于決策者能否下定決心?！币晃坏胤絻x器藥品檢驗(yàn)所官員對(duì)記者表示。
1998年，由于仿制藥藥效低下，日本啟動(dòng)“藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程”，對(duì)于藥效達(dá)不到要求的藥品，管理部門(mén)給予企業(yè)一定時(shí)間，允許其二次開(kāi)發(fā)，在這一時(shí)間內(nèi)還無(wú)法完成的就必須撤銷(xiāo)批號(hào)。
20世紀(jì)70年代，美國(guó)也通過(guò)生物等效性評(píng)價(jià)，淘汰了約6000種不合格藥品。
一旦動(dòng)真格提升藥效，就意味著要砍掉一大批不合格的藥企。計(jì)劃2015年完成的570種藥品，每年為藥品行業(yè)創(chuàng)造大量的產(chǎn)值。地方食品藥品檢驗(yàn)所的官員表示，“革命就要?jiǎng)蛹鹊美嬲叩摹汤摇?，不?guī)范的藥廠將損失最大，而它們都是在當(dāng)?shù)睾苡杏绊懥Φ钠髽I(yè)，必然試圖影響相關(guān)部門(mén)的決策者。”
持有仿制藥批號(hào)的藥廠，多是地方利稅大戶(hù)，解決當(dāng)?shù)鼐蜆I(yè)問(wèn)題，一直受到地方保護(hù)主義的庇護(hù)。
中國(guó)醫(yī)藥聯(lián)盟發(fā)布的一項(xiàng)“中國(guó)藥企員工人數(shù)排行榜”顯示，162家上市藥企總?cè)藬?shù)近52萬(wàn)人，占中國(guó)總?cè)丝跀?shù)的萬(wàn)分之四，表明2500人中就有一個(gè)醫(yī)藥人。
另一方面，一些藥品行業(yè)協(xié)會(huì)、藥企力推這項(xiàng)工作，輻射到政府部門(mén)的壓力也大。中檢院一名仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作負(fù)責(zé)人卸任后，在微信朋友圈感嘆說(shuō)，“終于可以睡個(gè)踏實(shí)覺(jué)了。
”這引發(fā)明白個(gè)中緣由的友人紛紛點(diǎn)贊。中檢院負(fù)責(zé)仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作標(biāo)準(zhǔn)制定與執(zhí)行，該負(fù)責(zé)人所在的部門(mén)經(jīng)常受到上級(jí)單位與媒體的質(zhì)疑。
“要推動(dòng)這項(xiàng)工作，必須有一個(gè)正確的工作理念，是為了促進(jìn)民眾安全有效用藥，而不能過(guò)多考慮藥企的生死存亡。”孫新生說(shuō)。
2015年下半年，相關(guān)部門(mén)動(dòng)作頻繁。7月22日，食藥監(jiān)總局啟動(dòng)藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)性核查工作；7月31日晚，該局再發(fā)加快解決藥品注冊(cè)申請(qǐng)積壓?jiǎn)栴}征求意見(jiàn)公告；8月18日，國(guó)務(wù)院發(fā)布《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》，核心就是提高藥品的質(zhì)量，通過(guò)改革來(lái)促進(jìn)醫(yī)藥行業(yè)產(chǎn)業(yè)的結(jié)構(gòu)調(diào)整和轉(zhuǎn)型升級(jí)。其中明確提出，力爭(zhēng)2018年底前，完成國(guó)家基本藥物口服制劑的一致性評(píng)價(jià)工作。屆時(shí)，未通過(guò)評(píng)價(jià)的基藥口服仿制藥，可能不得上市。這顯示了整頓仿制藥的緊迫性。
上述藥業(yè)資深人士估計(jì)，“一致性評(píng)價(jià)可能會(huì)刷下一大批藥品批準(zhǔn)文號(hào)?！?br /> 而具有競(jìng)爭(zhēng)力的企業(yè)也隨風(fēng)而動(dòng)。齊魯制藥成立了一個(gè)旨在提高質(zhì)量與藥效的精品工程項(xiàng)目。評(píng)價(jià)工作由每個(gè)藥品的原研發(fā)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行，原研藥由各團(tuán)隊(duì)上報(bào)，負(fù)責(zé)采購(gòu)的部門(mén)統(tǒng)一采購(gòu)。張明會(huì)說(shuō)，“要在原研方面投入更大精力與資金，因?yàn)閷徟鷮②呄驀?yán)格，好的影響是，仿制藥審批的速度有望加快?！?br /> 經(jīng)歷過(guò)幾輪大型的整頓活動(dòng)，可以預(yù)見(jiàn)很多靠以前的批準(zhǔn)文號(hào)吃老本、缺乏創(chuàng)新和提升質(zhì)量能力的藥企，一旦失去批號(hào)也就被淘汰了。隨之，參與仿制藥的企業(yè)將減少。
不過(guò)，張明會(huì)表示，對(duì)制藥行業(yè)的整頓不能依靠一陣風(fēng)或者疾風(fēng)暴雨似的改革，而是要制定長(zhǎng)久的、連貫的、科學(xué)規(guī)范的管理制度與規(guī)范。由春娜認(rèn)為，接下來(lái)的標(biāo)準(zhǔn)制定與企業(yè)自查階段也不能過(guò)急推進(jìn)。
仿制藥藥效攸關(guān)全體國(guó)民的生命健康。自2015年7月以來(lái)，一場(chǎng)大刀闊斧的變革在中國(guó)藥品行業(yè)風(fēng)聲雷動(dòng)。然而，諸種弊端能否隨藥品市場(chǎng)的大洗牌得到清算與整頓，中國(guó)仿制藥的藥效問(wèn)題能否迎刃而解，仍是一個(gè)巨大問(wèn)號(hào)。